Luigi är tillbaka på ett uppdrag för att få bort en massa envisa spöken från några hemsökta herrgårdar. Beväpnad med sin trofasta Poltergust-spökdammsugare, Marios bror tar centrala rollen för att fånga dessa otrevliga vålnader.

Att skina ett ljus på spökena räcker inte längre för att göra dem orörliga. Spelare måste aktivera en elektronblixt funktion och utlösa den för att göra spökena orörliga innan de suger upp dem med Poltergust.
Olika typer av spöken hemsöker de olika herrgårdarna. Luigi måste räkna ut hur man besegrar var och en av dem och hitta dolda hemligheter för att låsa upp nya områden och skattkistor. Dessa nya element lägger till mer variation och introducerar nya pussellösnings mekanik.
Spelare kan använda Poltergust för att hjälpa Luigi ta bort tapeter för att avslöja dolda områden, städa upp högar av skattgömda löv eller suga upp staplar av mynt och räkningar. Men i verkligheten vill den nervösa och motvilliga Luigi bara komma så långt bort från dessa spöken som möjligt.
3D-bilderna tillbringar liv i herrgårdar, spöken och miljön. Spelarna upplever all gripande frossa och nöje som spelet har att erbjuda.
Detta spel är den första uppföljningen till 2001 Nintendo GameCube lanseringen av Luigis Mansion.