Spelet är baserad i staden Innsmouth, från Lovecrafts verk The Shadow Over Innsmouth. Man spelar som Jack Walters, som efter en räd på en mystisk kult i Boston tas in på ett mentalsjukhus. Han släpps några år därefter, men minns ingenting om vad som försiggått de senaste åren. Han börjar jobba som en privatdetektiv, och får ett uppdrag av Arthur Anderson att ta reda på en försvunnen person i Innsmouth. Anderson är ägare av First National, en butik, och en av hans anställda, Brian Burnham, har försvunnit efter vad som ser ut som ett rån - det ser ut som Brian rånade sin egen butik och flydde därefter.

Jack, som tidigare varit detektiv inom poliskåren, och som nu förlorat sitt jobb, tar på sig fallet. Han upptäcker snart att befolkningen i Innsmouth inte vill ha med honom eller någon annan person från omvärlden där.

Under spelets gång får Jack sakta men säkert reda på de mystiska omständigheterna bakom Innsmouth, Burnhams försvinnande, men även incidenten i Boston som slutade med att han hamnade på mentalsjukhus. Jack måst ta sig igenom galna kultister, sjömonster och andra obeskrivliga fasor, utan att förlora verklighetsuppfattningen och sitt eget liv.

Spelet tar många referenser ur The Shadow Out of Time och The Shadow Over Innsmouth som de primära influenserna på spelet. Karaktärer som finns med i rollspelen Call of Cthulhu och Escape From Innsmouth gör ett framträdande i spelet. Vissa händelser som finns med i rollspelen finns med i datorspelet.

Värt att notera är att handlingen inte nämnvärt refererar till novellen Call of Cthulhu vilken spelet är döpt efter.