De Verenigde Staten is militair aanwezig in twee derde van de wereld. Een groep staten heeft er genoeg van en brengt een terroristisch ultimatum genaamd Blacklist op gang: een dodelijke aftelling naar een reeks terroristsiche aanvallen tegen Amerikaanse belangen. Sam Fisher is de leider van de nieuwe 4th Echolon eenheid: een geheime eenheid die enkel verantwoording aflegt aan de Amerikaanse president. Sam en zijn team moeten deze terroristen opsporen en het aftellen naar Blacklist stoppen voor het te laat is.